自閉症成人の脳におけるグルタミン酸とグルタミンのレベルの上昇とアストロサイトおよびドーパミン作動性伝達との関係

Scientific Reports volume 13、記事番号: 11655 (2023) この記事を引用

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興奮性ニューロンの緊張の増加は自閉症に関係していると考えられていますが、そのメカニズムはまだ解明されていません。 増幅されたグルタミン酸シグナルは、強化されたグルタミン酸作動性回路から発生する可能性があり、アストロサイトの活性化とドーパミン神経伝達の抑制シグナル伝達の影響を受ける可能性があります。 我々は、前帯状皮質（ACC）のドーパミン D1 受容体について、磁気共鳴分光法と 11C-SCH23390 による陽電子放出断層撮影スキャンを使用して、この仮説を検証しました。 高機能自閉症の成人男性18名と定型発達（TD）男性被験者20名を登録した。 自閉症グループでは、TD グループと比較してグルタミン酸、グルタミン、およびミオイノシトール (ml) レベルの上昇が示され (それぞれ p = 0.045、p = 0.044、p = 0.030)、ACC のグルタミンと mI レベルの間には正の相関が見られました ( r = 0.54、p = 0.020)。 自閉症群とTD群では、ACC D1受容体放射性リガンド結合はACCグルタミンレベルと負の相関があった（それぞれr = - 0.55、p = 0.022; r = - 0.58、p = 0.008）。 グルタミン酸-グルタミン代謝の亢進は、アストログリアの活性化と、その結果としての自閉症の脳におけるグルタミン合成の強化によるものである可能性があります。 グルタミン合成は、ドーパミン作動性 D1 受容体シグナルの生理学的抑制制御の根底にある可能性があります。 我々の発見は、自閉症の病因においてアストロサイトの活性化を伴う高いニューロン興奮-抑制比を示唆している。

自閉症は、社会的コミュニケーションや交流における欠陥、興味の制限、反復的な行動を特徴とする発達障害です。 自閉症は、高い自殺率1と生活の質の低下2に関連しています。 2018 年の調査では、自閉症スペクトラム障害の有病率が以前の報告より 2.3% 高いことが明らかになりました 3。 これらの重大な問題にもかかわらず、自閉症を治療するための薬剤開発は依然として困難です4。 治療法を開発するための新しい標的を見つけるには、細胞レベルおよび神経化学レベルで自閉症の病態生理学を理解することが必要です。

脳では、興奮性ニューロンと抑制性ニューロンの集合体が学習と記憶に関与しており、それらの活動のバランスがネットワークの発達にとって非常に重要です5。 自閉症の病態生理に関するもっともらしい理論の 1 つは、興奮抑制 (E/I) の不均衡理論です6。 したがって、E/I 比の増加は自閉症に関係していると考えられています 7,8。 非臨床レベルでは、自閉症のマウスモデルは抑制性シナプス入力と比較して興奮性シナプス入力の上昇を示すことが報告されています9,10。 さらに、マウス新皮質における E/I 比の光遺伝学的増強は、自閉症に関連する社会的行動の欠陥を引き起こしました 11。 ヒトでは、脳波検査で示されるように、抑制回路の破壊により E/I 比が上昇すると推定されています 12。

磁気共鳴分光法 (MRS) を使用すると、興奮性グルタミン酸 (Glu)、その相対代謝物グルタミン (Gln)、および抑制性ガンマアミノ酪酸を測定できるため、生きている被験者の脳における興奮性ニューロン活動と抑制性ニューロン活動のバランスを調査することができます。酸（GABA）濃度13、14、15。 自閉症の被験者において、従来の点分解分光法（PRESS）プロトコルによって Glu と Gln レベルを別々に測定しようとした研究は 3 つだけでした 16、17、18。 そのうちの 2 つの研究では、前帯状皮質 (ACC) の Glu18 および Gln16 レベルの変化が示されました。 従来の MRS プロトコル 16、17、18 とは対照的に、高度な方法は脳代謝産物のより正確かつ高感度な検出を提供します 19 が、これまでのところ自閉症には適用されていません。 最近、我々は、ショートエコー時間（TE）スピンエコー全強度取得局所単一ボクセル分光法（SPECIAL）シーケンスにより、血漿レベルと相関する脳内のGlnレベルを確実に評価できることを実証しました20。 したがって、このアプローチは、自閉症患者の ACC における E/I 比の変化の存在の調査を容易にする可能性があります。