多機能金属

Nature Communications volume 13、記事番号: 2688 (2022) この記事を引用

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3 オルトメトリック

メトリクスの詳細

免疫反応の阻害と送達レベルの低下により、飢餓がん治療の有効性が制限されます。 ここでは、有機金属フレームワーク (MOF) ベースのナノリアクターを使用したグルコース オキシダーゼ (GOx) とインドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼ (IDO) 阻害剤 1-メチルトリプトファンの同時送達について報告し、腫瘍飢餓に対する放出の増幅を示します。酸化免疫療法。 このナノシステムは、腫瘍の侵入に関連する生体障壁を大幅に克服し、弱酸性の腫瘍微小環境によって活性化される電荷​​反転とサイズ縮小戦略により、カーゴの生物学的利用能を向上させます。 ナノシステムは、細胞内の活性酸素種 (ROS) に応答して急速に分解し、カーゴを放出します。 GOx は競合的にグルコースを消費して ROS を生成し、さらに自己増幅可能な MOF 分解と薬物放出を誘導します。 飢餓/酸化を組み合わせたIDO阻害免疫療法は、GOx活性化腫瘍飢餓とエフェクターT細胞の動員を通じて免疫応答を強化し、免疫記憶を刺激するだけでなく、IDO阻害により免疫寛容を効果的に軽減し、腫瘍の増殖を顕著に阻害します。そして生体内での転移。

グルコースオキシダーゼ (GOx) に代表される飢餓療法は、無視できるほどの副作用で腫瘍への必要な栄養素の供給を遮断するため、がんに対する「グリーン」戦略として認識されています 1。 GOx は免疫刺激効果を発揮するため、がん飢餓療法に応用されています 2,3,4。 グルコースをエミュレートして枯渇させ、細胞傷害性活性酸素種 (ROS) を生成することで腫瘍を効果的に殺すことができ、全体的な抗腫瘍効果をもたらす腫瘍関連抗原 (TAA) の露出を促進します5。 しかし、その免疫刺激効果は、さまざまな負のフィードバック免疫抵抗メカニズムにより自然に抑制されます6。 負の制御経路の遮断と飢餓/酸化療法の組み合わせは、腫瘍免疫療法の最も有望な戦略の 1 つです 7。

免疫チェックポイントタンパク質であるインドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼ (IDO) は腫瘍内で高度に発現しており、トリプトファン (Trp) からキヌレニン (Kyn) への変換を触媒することでエフェクター T 細胞の増殖を阻害し、制御性 T (Treg) 細胞の増殖を誘導します。 、それによって免疫抑制性微小環境を緩和するための魅力的な免疫治療標的として存在します8,9。 最近の研究では、IDO 特異的競合阻害剤、つまり 1-メチルトリプトファン (1-MT) が免疫回避を効果的に軽減できることが示唆されています 10、11、12。 しかし、抗原提示と免疫反応が不十分であるため、IDO 阻害単独療法では中程度の抗がん免疫が示されました 13。 したがって、1-MT 媒介 IDO 遮断免疫療法と GOx 活性化飢餓/酸化の組み合わせは、強い免疫応答と弱い免疫抵抗性をもつ腫瘍に対する実行可能な戦略となる可能性があります。

GOx のバイオアベイラビリティーの低下と急速な不活化、および連続的な生物学的障壁により、腫瘍浸透が制限され、エンドサイトーシスが低下するため、腫瘍内への GOx および 1-MT の効率的な導入のための多機能ナノシステムの構築は、治療効果を高めるために極めて重要です 14,15。 一方で、MOF の利点 (例、高い充填能力と良好な酵素忠実度) とナノリアクター (例、酵素の制限された反応スペース) の利点を組み合わせた、金属有機フレームワーク (MOF) ベースのナノリアクターが理想的な媒体として提案されています 16,17これは、非毒性の生物学的酵素 (GOx など) と 1-MT が腫瘍に効率的に共送達されるためです。 したがって、その場でのカーゴ放出および基質触媒作用（例えば、グルコース）は、改善された生物学的利用能および治療効果を伴う有毒種（例えば、Ｈ ２ Ｏ ２ ）の生成をもたらす。 一方、腫瘍微小環境によって活性化されるサイズ/電荷変化戦略は、これらの生物学的障壁を克服することができ、送達効率と治療効果の向上につながります 18,19。 したがって、サイズ/電荷変更可能な機能を備えた MOF ベースのナノリアクターは、飢餓/酸化を組み合わせた IDO 遮断免疫療法によって抗腫瘍免疫応答を高めるための適切なナノシステムとなります。